TeraSolve - 제약 산업을 위한 다공성 측정 도구
이 모듈은 TeraPulse LX 제품군에 추가되었습니다. 완제 의약품 정제 및 기타 고체 제형의 붕해 및 용해 성능을 비파괴적으로 측정하는 데 최적화되어 있습니다.
TeraView의 독점적인 반도체 기반 THz 펄스 기술과 70개 이상의 특허 기술 및 프로세스를 기반으로 하는 이 시스템은 제조 과정에서 정제의 용해 특성을 실시간으로 모니터링합니다.
TeraView 고객 및 협력업체와의 작업을 통해 축적된 Tablet 이미징 분야에서 다년간의 경험을 바탕으로 합니다. 특히 Cambridge 및 Huxley Bertram Engineering과의 획기적인 작업을 통해 얻은 결과물입니다.
이 시스템은 리본 블렌드 측정을 위한 인라인, Tablet 프레스 또는 연속 제조 환경의 온라인을 위해 전체 생산 환경에 통합할 수 있습니다. 추가 구성은 포뮬레이터 및 파일럿 생산을 위한 Huxley Bertram HB50 Tablet 시뮬레이터와 완전히 통합된 솔루션입니다.
제약 - 드라이버
당사는 테라헤르츠 펄스를 사용하여 정제 다공성을 직접 측정하여 정제 성능을 예측할 수 있는 신속한 비파괴 테스트 방법을 개발했습니다. 궁극적인 목표는 업계가 연속 생산으로 나아감에 따라 실시간 생산 라인 테스트의 역할을 하는 것입니다.
전통적으로 의약품 정제의 품질 관리는 최종 제품에 대한 배치 테스트를 통해 이루어졌습니다. 최근 규제 당국은 이러한 접근 방식이 혁신을 저해하고 불필요하게 높은 제조 비용을 초래한다는 점을 인식하고 낭비를 줄이고 개발 프로세스를 가속화하여 제조 비용을 절감하는 동시에 제품 품질을 향상시키기 위해 설계 기반 품질 관리(QbD) 및 공정 분석 기술(PAT) 이니셔티브를 시작했습니다. 그러나 이는 단기간에 많은 수의 샘플의 품질을 평가할 수 있는 혁신적인 공정 분석기를 사용해야만 달성할 수 있습니다.
제약 - 요구 사항
현재 의약품 정제의 품질 테스트 방법은 파괴적이고 시간이 많이 소요되는 용해 및 붕해 시험으로, 대량의 정제를 관리하기에는 적용하기 어렵습니다. 따라서 정제의 품질 관리는 정제의 무게 측정과 함께 파괴 경도 시험을 통해 일상적으로 수행됩니다. 이러한 측정은 약물 성능을 적절하게 예측하지 못합니다. 또한 경도 시험의 파괴적 특성으로 인해 평가 샘플 수가 심각하게 제한되어 통계적 유의성이 거의 없습니다.
벌크 밀도는 전체 정제 매트릭스 내에서 균일해야 하지만 일반적으로는 그렇지 않습니다. 또한 이 방법은 전문가가 개발, 전송 및 유지 관리해야 하는 복잡한 화학 측정 모델을 사용하여 신중하게 보정해야 합니다.
측정 시스템
Tablet(정제) 다공성은 기계적 및 투과성 특성에 직접적인 영향을 미치며, 따라서 정제의 붕해 및 용해에 영향을 미쳐 궁극적으로 경구 투여 약물의 생체 이용률을 결정합니다. 따라서 다공성은 의약품 정제의 중요한 품질 특성이며, 이 특성을 정확하고 신속하게 측정할 수 있는 능력은 의약품 개발 및 제조 과정에서 큰 이점을 제공합니다. TeraSolve Tablet 측정 시스템 및 소프트웨어는 고체 제형의 연구 및 개발 과정에서 통찰력과 이해를 제공하는 데 도움이 됩니다. 또한 이 시스템은 Tablet 생산 중에 사용하여 제품 품질을 더욱 확실하게 보장하고 잠재적으로 실시간 방출 테스트를 용이하게 할 수 있습니다.
제약 - 작동 원리
테라헤르츠 펄스가 고체 물질을 통과할 때, 물질의 굴절률이 공기보다 크기 때문에 속도가 느려집니다. 샘플 펄스와 기준 펄스 사이의 시간 지연을 매우 정확하게 측정하고 재료의 두께를 알면 재료의 유효 굴절률을 계산할 수 있습니다.
측정 기법의 개략도
압축 정제의 경우, 공기의 부피 비율(즉, 다공성)이 증가하고 입자 사이에 더 많은 공기 공간이 생기면 유효 굴절률인 neff가 감소합니다. 동시에 해당 정제의 용해/붕해 속도도 증가합니다.
따라서 neff측정은 정제의 특정 모양과 제형에 대한 용해율을 예측하는 수단으로 사용할 수 있습니다. 정제의 티칭 배치를 사용하여 용해율과 neff 상관관계를 파악하면 테라헤르츠 측정 시스템을 사용하여 neff 측정함으로써 후속 정제의 용해율을 간단히 예측할 수 있습니다.
이 기술은 입자 크기, 리본 두께, 압축력, 정제 크기 등 Tablet 제조 파라미터가 다공성에 미치는 영향을 조사하는 데에도 사용할 수 있습니다.
TeraSolve - 테스트 및 측정 도구
TeraSolve 는 휴대용 모듈식 시스템으로, 60GHz - 6THz 범위의 자유 공간 테라헤르츠 펄스를 사용하여 테스트 및 측정을 위한 유연성과 확장성을 모두 제공합니다. 사용자가 교체 가능한 Plug & Play 모듈을 사용하면 측정을 쉽게 재구성하거나 확장할 수 있습니다. 모든 시스템에는 TeraView의 특허받은 레이저 게이트형 광전도성 이미터 및 리시버와 특허받은 광학 지연 라인/단일 레이저 시스템이 포함됩니다.
이 시스템은 넓은 주파수 범위와 전례 없는 안정성을 제공하기 위해 Calmar Laser에서 공급하는 초고속(90 fs) 레이저로 구동됩니다.
이 시스템에는 다양한 애플리케이션에서 현장에서 광범위한 운영 실적을 보유한 TeraView의 TeraPulse Lx 코어 유닛이 포함되어 있습니다.
TeraSolve 시스템은 다음과 같이 구성되어 있습니다:
TeraSolve 시스템은 TeraPulse Lx 제품군에 새롭게 추가된 제품입니다. 이 시스템은 완제 의약품 정제 및 기타 고체 제형의 붕해 및 용해 성능을 비파괴적으로 측정하는 데 최적화되어 있습니다.
이 제품은 최근 캠브리지 대학과 Huxley Bertram Engineering이 주요 제약 제조업체와 함께 진행한 획기적인 연구 결과물입니다. 기본 시스템은 처리량이 적은 애플리케이션을 위해 수동으로 공급되지만, 인라인 리본 혼합 측정을 위해 전체 생산 라인에 통합하거나 Tablet 프레스와 함께 사용할 수 있습니다.
여기에는 다음과 같은 기능이 포함됩니다:
- 운영자가 Tablet을 캐러셀에 수동으로 로드할 수 있는 플랫폼입니다.
- Tablet를 시스템에 정기적으로 공급하고 센서에 정확하게 표시할 수 있는 정지/시작 인덱싱 캐러셀입니다.
- 두 개의 레이저 기반 거리 센서를 사용하여 Tablet 두께를 측정합니다.
- Lx 센서 헤드에 Tablet을 제공합니다.
- 측정된 Tablet을 배출할 수 있는 가이드와 슬롯입니다. 슬롯을 통해 정제를 아래의 용기에 모을 수 있습니다.
- 간단한 시작/정지 컨트롤과 비상 정지 기능을 제공합니다.
성능 사양
| 기본 장치 크기: | 433 mm (가로) x 450 mm (세로) x 222 mm (높이) |
| Tablet 핸들러 크기: | 530 mm(가로) x 410 mm(세로) x 700 mm(높이) |
| 보정: | 완전 자동화된 보정 절차 |
| 샘플링된 영역: | 스팟 크기: Ø1-2 mm |
| 샘플 모양: | 대부분의 Tablet 모양과 크기가 가능합니다(캐러셀은 그에 맞게 가공됩니다). |
| 측정 속도: | 분당 10정 |
| 대략적인 무게: | 기본 유닛 ~32 kg, 타블릿 핸들러 ~45 kg |
| 통신: | 내부 PC의 고정 IP 주소에 이더넷 연결 |
| 전원 요구 사항: | 110/220 V, 20 A 라인 전원, 접지, 태블릿 핸들러용 표준 3핀 연결을 통해 110/230 VAC, 50Hz 단상, 200 W(기본 장치용) |
| PC를 제어합니다: | 노트북 포함 |
| 작동 온도: | 18°C (64°F) - 29°C (84°F) |
| 작동 습도: | 20 - 80 % |
참고: 고객은 보정을 위해 ±0.1 mg까지 정확한 계량 저울을 제공해야 합니다.
고객 사례 연구
이부프로펜은 10% w/w의 용량 강도를 가진 IR 정제로 제조되었습니다[2]. 직경 9mm의 평평한 정제를 세 가지 압력(50, 100 및 200 MPa)과 두 가지 회전 속도(10 및 30 rpm)로 로터리 프레스인 Korsch XM 12(독일 Korsch)를 사용하여 6개의 배치로 제조했습니다. 배치당 수천 개의 정제가 압축되었습니다. 배치당 약 250개의 정제를 측정하고 분석했습니다.
모든 Tablet의 테라헤르츠 전송 및 두께 측정은 완전 자동화된 TeraSolve 시스템을 사용하여 동시에 수행되었습니다.
Tablet의 붕해 시간을 예측하기 위해 배치당 12개의 정제에 대해 표준 붕해 테스트(DT50, SOTAX AG, 스위스)를 수행하여 훈련 세트로 사용했습니다.
다공성 분석
6개의 배치 모두에 대해 측정된 테라헤르츠 다공성(ƒTHz)은 아래 그림에 나와 있습니다. 이를 통해 공극률 데이터에 대한 평균 및 표준편차 분석 방법을 사용하여 압력과 속도가 배치 공극률에 미치는 영향의 중요도를 조사할 수 있습니다. 공극률 값은 압축 압력이 증가함에 따라 감소하고 회전 속도가 증가함에 따라 증가하는 것으로 나타났습니다. 또한 낮은 회전 속도에서 높은 압축 압력은 다공성의 (절대적인) 변화가 적은 정제를 생성하는 것으로 관찰되었습니다.
각 압축 조건에 따라 준비된 250개의 개별 Tablet에 대한 테라헤르츠 다공성 측정.
Tablet 붕해 예측
다항식 회귀에 기반한 상관관계(R2 = 0.98, RMSE = 0.44분)는 다음과 같이 붕괴 시간(DT)과 테라헤르츠 다공성 간의 상관관계가 도출되었습니다:
DT=0.024 ƒ2THz - 1.204 ƒTHz + 15.08 (1)
그런 다음 방정식 (1)을 사용하여 아래 그림과 같이 모든 배치의 붕해 시간을 예측했습니다. 50 MPa에서 가장 낮은 압력 배치가 정규성 테스트에 실패한 것으로 나타났습니다. 이 배치는 일반적으로 생산에 사용되지 않으며 붕괴 시간 0의 자연 한계가 있기 때문에 왜곡된 분포를 갖습니다. 다시 말하지만, 분산 분석의 p값은 압축 압력과 속도가 정제 붕해에 유의미한 영향을 미친다는 것을 보여주었습니다. 그러나 다공성과는 달리 압력과 속도 사이의 상호작용 항이 붕해에 미치는 영향은 크지 않은 것으로 보입니다. 측정된 tablet의 수가 많기 때문에 추가 조사를 위해 이상값을 쉽게 식별하고 분류할 수 있습니다.
예상 Tablet 분해 시간(DTPredict).
이 연구에서는 새로 개발된 생산 라인 테라헤르츠 센서( TeraSolve )를 사용하여 즉시 방출 정제의 다공성 및 붕해도를 비파괴적으로 빠르게 측정하는 방법을 시연했습니다. 정제의 다공성 및 붕해의 미묘한 차이를 정량화할 수 있는 TeraSolve 은 위에서 제기된 문제를 해결할 수 있는 유망한 도구입니다.
Reproduced with permission from “Insight into the impact of compaction process variations on tablet disintegration by non-destructive at-line terahertz porosity sensing,” Prince Bawuah et al., University of Cambridge.